Fisiopatología
Fisiopatología del carcinoma de células basales
La vía Sonic Hedgehog (SHH) es importante para la organogénesis de casi todos los órganos en mamíferos, así como en la regeneración y la homeostasis. Además, la señalización de SHH se interrumpe en diversos tipos de cáncer. La señalización aberrante o anormal de la ruta de SHH es importante para la fisiopatología del BCC, siendo un motor principal en la progresión y patogénesis de la enfermedad.
Figura 1. Vía Sonic Hedgehog (SHH)
Como se ha representado anteriormente en la Figura 1, la activación de la vía de SHH se produce cuando SHH se une a Patched (PTCH) en la membrana celular. Como resultado, la Smoothened (SMO), una proteína transmembrana clave, ya no se inhibe, lo que lleva a su acumulación en el cilio primario. La SMO se acumula e inicia la cascada de señalización corriente abajo, que da como resultado la translocación de proteínas al núcleo y la transcripción resultante de genes diana, incluyendo Ptch1 y Gli1. El bloqueo de SHH ayuda a desactivar esta cascada carcinogénica.
Disfunción inmunológica y tumorigénesis
Con la exposición a la luz ultravioleta como el factor de riesgo dominante para el BCC, estos tumores albergan altas cargas mutacionales. Los tumores altamente mutados tienen más probabilidades de expresar neoantígenos tumorales inmunogénicos que atraen a las células T efectoras, las cuales pueden desencadenarse mediante el bloqueo del punto de control inmunitario PD-1.
El desarrollo de la inmunidad al cáncer es un proceso cíclico (figura 2) que puede autopropagarse, dando lugar a una acumulación de factores inmunoestimuladores que, en principio, deberían amplificar y ampliar las respuestas de las células T. El ciclo también se caracteriza por factores inhibidores que conducen a mecanismos de retroalimentación inmunorreguladores, que pueden detener el desarrollo o limitar la inmunidad. Este ciclo se puede dividir en siete etapas principales, comenzando con la liberación de antígenos de la célula cancerosa y terminando con la destrucción de las células cancerosas. En la Figura 2, se describen las etapas individuales, con los tipos de células primarias implicadas y la ubicación anatómica de la actividad.
Fig 2. Ciclo de inmunidad del cáncer
En resumen, los antígenos de cáncer (1) son presentados por células dendríticas (DCs, por sus siglas en inglés) a células T (2) dando como resultado el cebado o activación (3) de células T efectoras con respuestas de células T contra los antígenos específicos de cáncer que se reconocen como extraños. Las células T efectoras activadas viajan (4) e infiltran (5) el tumor donde reconocen y se unen específicamente a las células cancerosas a través de la interacción entre su receptor de células T (TCR, por sus siglas en inglés) y su antígeno unido a MHCI (6). Los linfocitos T citotóxicos (CTL, por sus siglas en inglés) destruyen entonces su célula cancerosa diana (7), liberando más antígeno dando como resultado una amplificación y ampliación de la respuesta inmunitaria.
En pacientes con cáncer, este ciclo de inmunidad suele ser disfuncional de diversas maneras:
- Es posible que no se detecten antígenos tumorales.
- Las DC y las células T pueden tratar los antígenos como propios en lugar de extraños, creando de este modo respuestas de células T reguladoras en lugar de respuestas efectoras.
- Es posible que las células T no busquen adecuadamente los tumores o que se inhiba su infiltración en el tumor.
- Los factores en el microambiente tumoral podrían suprimir las células efectoras que se producen.
